近日，陸軍軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院血液病醫(yī)學中心張曦教授、宋清曉研究員團隊，在國際頂級期刊《科學·轉(zhuǎn)化醫(yī)學》發(fā)表重磅研究，首次揭示皮膚慢性移植物抗宿主病cGVHD久治難愈的核心機制，找到阻斷皮膚纖維化惡性循環(huán)的關鍵靶點，為造血干細胞移植患者帶來全新治療希望。

異基因造血干細胞移植后cGVHD是術后最嚴重遠期并發(fā)癥，被稱作“不死的癌癥”，皮膚受累最為多發(fā)�；颊咂つw會出現(xiàn)樹皮樣硬化，引發(fā)關節(jié)活動受限，嚴重時造成永久性殘疾。目前JAK抑制劑、ROCK2抑制劑等靶向藥物僅能控制炎癥，對已經(jīng)硬化的皮膚療效有限，炎癥消退硬化仍持續(xù)加重，是一個一直存在的醫(yī)學謎題。

研究實驗數(shù)據(jù)圖表（新橋醫(yī)院血液病醫(yī)學中心供圖）

長期以來，醫(yī)學界認為低氧只是組織發(fā)炎后的被動結(jié)果。團隊借助單細胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組等前沿技術證實，皮膚cGVHD病灶中低氧貫穿疾病全程，并非炎癥繼發(fā)產(chǎn)物，而是主動驅(qū)動纖維化進展的始動因素，顛覆了傳統(tǒng)醫(yī)學認知。

研究還發(fā)現(xiàn)皮膚病灶存在特殊三級淋巴樣結(jié)構（TLS）。不同于肺等器官由濾泡輔助性T細胞（Tfh）、B細胞組成的經(jīng)典TLS，皮膚病變處TLS由CD4？T細胞、巨噬細胞、成纖維細胞構成促纖維化“鐵三角”。即便局部炎癥逐步消退，該結(jié)構仍持續(xù)釋放促纖維化信號，造成免疫與組織修復失衡，持續(xù)加重皮膚硬化，解開了纖維化無法自行停止的謎題。

團隊明確了HIF-1α–PI3Kδ–IL-13為核心通路。動物模型證實，抑制缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）、使用PI3Kδ抑制劑、中和白細胞介素-13（IL-13），均可瓦解病灶促纖維化結(jié)構、改善缺氧微環(huán)境，顯著減輕皮膚硬化、提升動物生存率，為精準新藥研發(fā)指明方向。

新橋醫(yī)院血液病醫(yī)學中心為國家、軍隊臨床重點�？�，國家血液系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心重慶中心。此前張曦教授牽頭項目榮獲國家科技進步二等獎，本次成果是團隊在移植物抗宿主病機制研究領域里程碑式突破。

團隊成員合照（新橋醫(yī)院血液病醫(yī)學中心供圖）

張曦教授表示：“醫(yī)學的終極目標是回歸人文本質(zhì)，讓患者有質(zhì)量地活著。這項成果源于臨床，又回歸臨床。從患者‘為什么皮膚越來越硬’這一真實臨床問題出發(fā)，團隊最終找到了推動疾病持續(xù)進展的關鍵機制以及PI3Kδ等潛在的治療靶點。下一步，我們將推動相關基礎研究發(fā)現(xiàn)向臨床試驗轉(zhuǎn)化，爭取早日讓這些‘靶向藥’應用于臨床，有望改變皮膚纖維化‘無藥可醫(yī)’的現(xiàn)狀，幫助移植患者不僅活下來，更能活得有尊嚴、有質(zhì)量。”（來源：新橋醫(yī)院血液病醫(yī)學中心）